● Retraso en el desarrollo cognitivo, psicomotor y del lenguaje (a menudo, también del crecimiento). La mayoría de los afectados sufre discapacidad intelectual y física, aunque en diferentes grados que pueden ir de leve a grave. Por esta razón, no todos son igual de dependientes, aunque muy pocas veces un aquejado de Coffin-Siris logra ser autónomo. En algunos casos, puede darse una carencia total de lenguaje expresivo y la mayoría no habla o lo hace limitándose a sílabas.

● Rasgos faciales: cejas pobladas, pestañas largas, nariz y boca ancha, labios gruesos y evertidos (es decir, doblados hacia afuera), lengua grande. Las orejas pueden tener una forma o posición distinta y también es común que la cabeza sea pequeña en proporción al cuerpo.

● Cabello poco poblado y, sin embargo (pese a que no en todos los casos), presencia de vello corporal abundante; especialmente en cara, brazos y espalda.

● Hiperlaxitud de las articulaciones e hipotonía (es decir, disminución del tono muscular). Estos signos pueden ser los primeros que llamen la atención en las primeras revisiones médicas.

● Carencia o falta de desarrollo de la falange distal o uña del dedo meñique, tanto en manos como en pies. El síndrome de Coffin-Siris también es conocido como síndrome del quinto dedo, por ser esta una anomalía que se tomaba como referencia en décadas pasadas para poder establecer un diagnóstico. Sin embargo, a día de hoy sabemos que existe un importante porcentaje de personas diagnosticadas que no presentan este signo.

● Ligados al síndrome suelen aparecer otras complicaciones, como dificultades a la hora de alimentarse y problemas digestivos, respiratorios, cardiovasculares, visuales y auditivos. Además, es muy habitual que los afectados sufran hipotermias nocturnas acompañadas de una hipersudoración excesiva en la primera fase del sueño. También son frecuentes algunas malformaciones: del paladar, genitourinarias y cerebrales (síndrome de Dandy Walker).